作家：大大

驱动基因阳性的因靶向药物的问世，举座病情箝制相对精熟，但最终会走向耐药。驱动基因阴性非小细胞肺癌因无针对性靶向药物，一线诊治以免疫诊治和含铂双药化疗聚拢诊治为主，但也终究逃不外“耐药”二字。

免疫耐药后的诊治聘用格外有限，且病情箝制相对欠佳，如安在免疫耐药后为患者提供更为灵验的诊治，成为医患的燃眉之急。

免疫耐药机制、类型

免疫诊治是通过激活患者本人的免疫系统来迤逦癌细胞。然则，癌细胞不错通过多种机制躲幸免疫迤逦，从而对免疫诊治产生耐药性，主要包括以下4种机制。

1.DNA损害反馈和成就阶梯的舛误

2.STK11/LKB1的转变或功能突变

3.抗原呈递阶梯的转变

4.微环境中的免疫扼制细胞亚群

现在对于免疫耐药的分型并未有官方共鸣提议，可根据耐药的推崇不错将其分为两大类型，原发性耐药、获取性耐药。

1、原发性耐药

肿瘤对驱动免疫诊治无反馈，在经受6周至6个月的免疫诊治后未出现临床获益，随后出现疾病进展的情况（免疫未激活、合乎性耐药）。

2、获取性耐药

动手免疫诊治灵验，但过程一段时刻后肿瘤进展或复发。

既往驱动基因阴性非小细胞肺癌后线诊治有商量

现在对于驱动基因阴性晚期非小细胞肺癌一线免疫诊治耐药后的诊治政策主要有以下几种：

1、寡进展

多半指进展病灶≤3个且能通过手术、放疗或介入等局部诊治时代达到局部箝制。原免疫诊治有商量聚拢局部诊治时代（放疗、手术和消融诊治）。

2、平素进展

一线为免疫聚拢化疗，建议进行多西他赛单药化疗，同期不错洽商聚拢抗血管生成诊治。

多管王人下，破解免疫耐药困局

咱们不错发现，上述这些后线诊治并未针对免疫耐药机制进行处理，而是征战其他诊治时代，将免疫诊治抛开岂论，但详细临床训戒来看，获益并不好。难谈免疫耐药后，果真就不可再利用用PD-(L)1扼制剂了吗？

为此，HUDSON（NCT03334617）商酌应时而生。这项商酌基于4种免疫耐药机制，比较了4种免疫聚拢诊治有商量：（度伐利尤单抗+ceralasertib（AZD6738，ATR扼制剂）/奥拉帕利（PARP扼制剂）/danvatirsen（AZD9150，STAT3扼制剂）/oleclumab（MEDI9447，CD73扼制剂）在铂类双药化疗和抗PD-1/PD-L1免疫诊治后进展的晚期NSCLC患者中的疗效和安全性，方向是克服对PD-(L)1扼制剂的耐药，再行激活免疫介导的抗肿瘤活性。（具体药物先容见文末）

这项商酌最终纳入268例患者，飞速分派为4组，度伐利尤单抗+AZD6738（n=66）、度伐利尤单抗+奥拉帕利（n=87）、度伐利尤单抗+oleclumab（n=79）、度伐利尤单抗+danvatirsen（n=45）。其中，商酌东谈主员按照生物记号物匹配（分子特征，前3组）情况给以针对性诊治有商量。主要尽头为客不雅缓解率（ORR），次要尽头为疾病箝制率（DCR）、无进展生计期（PFS）和总生计期（OS）。

在长达4年多的随访时刻里，与其他有商量比较，度伐利尤单抗+ceralasertib组患者获益最高。主要尽头方面，度伐利尤单抗+ceralasertib组ORR为13.9%，而其他3组的平均ORR仅为2.6%。次要尽头方面，度伐利尤单抗+ceralasertib组12周DCR为50.6%，24周DCR为35.4%，而其他3组辩认为32.3%和15.9%，具体数据详见下表。

此外，亚组分析暴露，具有免疫耐药性干系特征（原发性/获取性耐药）的肿瘤对度伐利尤单抗+ceralasertib仍然敏锐，教唆免疫搜检点扼制剂聚拢ATR扼制剂可再行激活抗肿瘤免疫。

安全性方面，度伐利尤单抗+ceralasertib的诊治抓续时刻为8.7个月，较其他有商量诊治时刻5.1个月更长。诊治干系不良事件的发生率同样，辩认为75.9%和71.4%，≥3级不良事件发生率辩认为20.3%和30.2%，标明度伐利尤单抗+ceralasertib未见新的安全性信号，耐受性精熟。

回顾既往商酌，度伐利尤单抗+ATR扼制剂更胜一筹

既往对于免疫诊治耐药后化疗的临床商酌有许多，从既往干系商酌数据来看，化疗和度伐利尤单抗+ceralasertib，哪种有商量更胜一筹呢？

节略回顾一下，CONTACT-01商酌效力暴露，免疫后经多西他赛诊治的中位OS和PFS辩认为10.5个月和4.0个月；ATALANTE-1商酌效力暴露，多西他赛/培好意思曲塞诊治后的中位OS为8.3个月。

而本商酌中，度伐利尤单抗+ceralasertib的PFS和OS辩认为5.8个月和17.4个月。诚然莫得径直凭证，但度伐利尤单抗+ATR扼制剂也不错算为具有很大后劲的一种诊治有商量了，为此类患者提供了新的诊治聘用！

说到此处，不得不提到Ⅲ期LATIFY商酌（NCT05450692）的启动。这项商酌的方向便是为了进一步比较多西他赛和度伐利尤单抗+ceralasertib在既往经受PD-(L)1扼制剂和铂类诊治后进展的非小细胞肺癌患者中的疗效，让咱们也总共期待一下商酌最终的效力。

图片起首：摄图网

总结

HUDSON商酌的效力为驱动基因阴性非小细胞肺癌免疫+铂类诊治后进展的患者提供了又一新的聘用，尤其是存在ATM突变的患者，这种诊治有商量要领悟优于其他诊治有商量。且与既往后线诊治不同的是，度伐利尤单抗+ATR扼制剂从免疫耐药机制启航，破解免疫耐药的困难。

然则，这项商酌并非十全十好意思，也有一定的局限性。该商酌旨在通过添加不同的药物来探究PD-(L)1耐药机制并贬责耐药问题。因此，这是一项洞开标签、非飞速的商酌，在诊治有商量之间进行精致的对照比较并虚伪际，杰出是在部队限度有限的情况下。

小贴士

ceralasertib（AZD6738）是一款ATR扼制剂，共济失调毛细血管延迟和Rad3干系激酶（ATR）是DNA损害应酬的要津激酶，而DNA损害应酬是免疫耐药的机制之一。换言之，ATR扼制剂不错扼制DNA损害应酬，还能使DNA同源重构成就，与免疫药物聚拢使用有望克服免疫耐药。

奥拉帕利是一款PARP扼制剂，商酌标明STK11/LKB1突变瑕瑜小细胞肺癌患者对PD-1扼制剂原发耐药的主要成分之一。这种耐药性的产生可能与STK11/LKB1突变导致的DNA损害成就舛误和PARP1的特地激活相关。而奥拉帕利当作PARP扼制剂，可灵验扼制PARP损害成就的功能，使癌细胞DNA损害得不到实时成就而走向凋一火，从而证据积极的抗肿瘤作用，有望克服免疫耐药。

danvatirsen（AZD9150）是一款STAT3扼制剂，可革新骨髓起首扼制性细胞（MDSC）在肿瘤中的积攒和扩增，同期可活化NK细胞，再次激活自然免疫和合乎性免疫应酬。

oleclumab（MEDI9447）是一款针对CD73靶点的东谈主源化IgG1单克隆抗体药物。CD73是催化单磷酸腺苷（AMP）向腺苷飘浮的限速酶，其介导的腺苷通路是肿瘤微环境中先天免疫和合乎性免疫的要津扼制性成分之一。而CD73扼制剂不错扼制CD73高抒发，进而克服免疫耐药。